- Introduction
- 冠状动脉微循环是指不同的解剖学和功能性血管室(< 500毫米直径)，在心肌灌注的生理调节中起着关键作用。
- 冠状动脉微血管功能障碍是指冠状动脉微循环的结构和功能受到影响的一系列临床情况。表现为冠状动脉血流储备受损(CFR)，根据方法学，截止值低于2.0–2.5，或冠状动脉微血管阻力指数异常高(IMR例如IMR >25)和/或在乙酰胆碱激发试验期间，在没有任何明显的心外膜冠状动脉阻塞(>冠状动脉造影时50%狭窄)或保留的血流储备分数(FFR，值> =0.80)的情况下的局灶性或弥漫性血管收缩。
- 广泛的心脏和全身状况可导致因没有明显心外膜冠状动脉阻塞的CMD引起的心肌缺血，包括引起左心室肥厚(肥厚性心肌病、主动脉狭窄和高血压疾病)或炎症(心肌炎或血管炎)的疾病。没有其他疾病的情况下，冠状动脉微循环的功能和/或结构改变才是心肌缺血的原因。这种情况影响了多达50%患有慢性冠状动脉综合征的受试者，多达20%患有急性冠状动脉综合征(ACS)的受试者，并与事件发生率的增加相关。
- Coronary microcirculation and ischaemic heart disease
- 本文CMD分类：慢性冠状动脉疾病与冠状动脉疾病(冠心病)的表型和严重程度(非梗阻性慢性冠状动脉综合征、梗阻性慢性冠状动脉综合征、非梗阻性急性冠脉综合征、梗阻性急性冠脉综合征和无复流)。
- 缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）
- INOCA的主要危险因素包括血脂异常、肥胖、代谢综合征和糖尿病。代谢失调和INOCA之间的病理生理学联系很可能涉及CMD(图1)。非梗阻性冠状动脉粥样硬化性心脏病的潜在机制仍不完全清楚，但它们涉及功能和结构的变化。因此，实验研究12、13和临床研究14都表明内皮功能障碍是CMD发病的关键介质。这包括内皮依赖性血管舒张的减弱，这是由于在代谢调节猪模型中一氧化氮(NO)生物利用度降低12和对内皮素-1 (ET-1)、前列腺素H2和血栓素A2的血管收缩反应增加所致13。增加的交感神经活性在代谢综合征患者中产生过度的α-肾上腺素能冠状血管收缩。
- 15类似地，在高血压前期和代谢综合征患者中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活增加了冠状动脉循环中血管紧张素I介导的血管收缩。16此外，脂肪细胞来源的游离脂肪酸和瘦素也导致肾上腺素能张力增加。16实验研究表明，脂肪细胞和血管周围脂肪组织来源的脂肪因子，如瘦素、抵抗素、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-a是强有力的前体。
- 微血管结构的改变也有助于CMD。患有代谢综合征的Ossabaw猪对腺苷的反应迟钝，同时微血管密度降低。18在类似的模型中，在冠状动脉分支的冠状动脉阻力层肥厚性向内重塑、毛细血管稀疏和肌源性张力增强的情况下，高血流受到损害。19总的来说，微血管功能障碍、阻力动脉向内重塑和血管硬化性降低都可以减少血流储备，并在人类和共病动物模型中没有心外膜狭窄的情况下产生局部缺血。
- 慢性阻塞性冠状动脉综合征
- 与冠状微循环是血管阻力主要部位的健康心脏不同，在生理上有意义的心外膜动脉狭窄的情况下，这种额外的阻力会限制最大冠状动脉血流量。虽然这种降低中的一些是继发于狭窄处的压力损失20，但也有证据表明，控制冠状动脉微血管张力和微脉管结构的异常可有助于CFR的降低。
- 21实验研究表明，狭窄后灌注压力的降低可引发远端微脉管的结构和功能改变。20这些包括冠状动脉阻力的向内重塑以及冠状动脉狭窄处的冠状动脉小动脉和毛细血管稀疏。毛细血管稀疏也见于接受冠状动脉旁路手术的患者的功能障碍心肌中，是血运重建后功能恢复不良的预测因素。22这种结构性微血管异常在血运重建后持续很长时间的观点得到了猪的实验研究的支持，在猪中，冬眠心肌血运重建后数周， 再狭窄血流恢复正常，但对代谢应激(即高剂量多巴酚丁胺输注)的血流反应保持迟钝。23微血管稀疏发生相当迅速，因为在猪MI实验模型中，左前降支动脉闭塞90分钟后已经检测到微血管稀疏，并且可以通过递送干细胞或干细胞衍生产品部分恢复。24这是一个积极研究的领域，因为它可能代表了一种减少CMD的新治疗干预。
- 有趣的是，最近提交的缺血试验(国际医疗和侵入性方法健康效果比较研究——最近提交给美国心脏协会-AHA-科学会议2019)显示，在至少中度缺血和心外膜大血管狭窄> 50%的稳定患者中，血运重建并不比最佳药物治疗更好。在这项非常复杂和长期的试验中，心外膜狭窄的减少并没有产生预期的益处，这支持了缺血症状中独立于心外膜动脉的机制重要性的概念。
- 狭窄远端的功能性冠状动脉微血管重塑可能反映血管舒张功能受损以及血管收缩反应增加，这一点得到了狗实验研究的支持。25在这方面，在患有慢性狭窄的猪的分离的冠状动脉小动脉中记录到了夸大的ET-1诱导的血管收缩(图1)。26令人惊讶的是，对缓激肽的血管舒张反应得以保留，而ET-B介导的血管舒张功能丧失。内皮血管舒张对缓激肽的保护可能反映了机制从一氧化氮向舒张内皮衍生超极化因子的转变。事实上，EDHF（内皮源性超极化因子）对人类冠状微血管张力调节的贡献已被证明伴随着NO的丢失和冠心病的进展。27实验研究表明，在体外低管腔内压力下可以产生小动脉的结构性向内重塑，并由ET-1增强，由钙拮抗剂氨氯地平预防。
- Coronary microvascular dysfunction in non-obstructive and obstructive coronary artery disease. COX, 环氧合酶; EC, endothelial cell;ET-1, 内皮素-1; ETA, 内皮素受体 A; ETB, endothelin receptor B; NO, nitric oxide; RAAS, renin–angiotensin–aldosterone system; ROS, reactiveoxygen species活性氧簇; VSMC, vascular smooth muscle cell
- CMD in non-obstructive ACS
- 在这种情况下，MINOCA被定义为冠状动脉无阻塞(<心外膜大血管直径50%狭窄)的心肌梗死，这是一种导致心肌细胞损伤和肌钙蛋白升高的缺血机制。MINOCA的概念最近被纳入欧洲心脏病学会的STEMI指南(2017年)。3 MINOCA在女性中比在男性中更常见，在非STEMI(NSTEMI)患者中比在STEMI患者中更常见。29非梗阻性ACS的病理生理学可能涉及心外膜或微血管病变(即CMD)和心脏非缺血性病因(即心肌炎或Takotsubo综合征)(图2)。5，30心肌疾病，包括Takotsubo心肌病，应激性心肌病。 如心肌梗塞的诊断，指的是对心肌细胞损伤有反应的缺血机制，而非缺血性原因，如主要涉及冠状动脉微循环，以及微脉管系统功能降低，均在心肌梗塞后12个月持续存在，已被排除。32在MINOCA患者中，冠状微血管痉挛被认为占病例的16%。非梗阻性急性冠脉综合征患者表现出明显的冠状动脉功能障碍，这似乎包括收缩反应性增加(可能主要涉及冠状动脉微循环)和微血管舒张功能降低，这两种情况都持续了12个月的随访。
- CMD in obstructive ACS
- 一般认为心外膜事件发生在微血管功能障碍之前，并且是其原因。然而，在急性冠脉综合征中产生的一个新的机制概念考虑到了原发性微循环障碍以及易损斑块，它们是心肌损伤和梗死面积的原因(图2)。因此，短暂或永久的微血管功能障碍限制了冠状动脉血流，导致剪切应力改变，影响内皮功能并促进心外膜水平的血栓形成。考虑冠状动脉粥样硬化性心脏病主要作用的主要挑战是缺乏ACS前微血管功能的数据。因此，在急性冠脉综合征之前、之中和之后，仍有许多工作要做来了解涉及微循环障碍的机制。
- CMD and coronary no-reflow
- 急性心肌梗死后及时再灌注治疗是缩小梗死面积、改善心室功能和临床结局的重要因素。不幸的是，即使没有残余的心外膜狭窄，由于无复流现象，血运重建并不总是能重建有效的微循环灌注，这种现象在女性中更为常见。37动物模型的结果表明，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的次优再灌注与内皮损伤和/或远端栓塞后继发的微血管病变有关。38此外，实验研究将微血管病变定义为不良左心室重建的独立预测因子。39此外， 对七项随机试验的个体数据进行的最新汇总分析支持了这样一种观点，即STEMI患者原发性经皮冠状动脉介入治疗后微血管的存在和范围与一年内发生的主要心血管不良事件密切相关。冠状动脉微血管内皮损伤是由缺血再灌注和/或相关共病(代谢功能障碍、高血压、衰老和血脂异常)引起的，被认为在无复流现象中起着至关重要的作用。
- 然而，也有人提出了其他机制，包括炎症通路的激活、肌细胞水肿、血小板激活， 或白细胞浸润。38血流中断，随后急性恢复，导致内皮功能障碍，导致不同血管舒缩通路之间的平衡发生变化，如图3所示。 随着缺血-再灌注损伤程度的增加，甚至会发生更广泛的微血管损伤，血管通透性增加，管壁变薄，活细胞-细胞连接丧失，导致水肿甚至心肌内出血。42
- 尽管没有证据表明无复流会导致继发性心肌细胞损伤，但它可能会影响梗死愈合反应，即导致梗死变薄，从而可能会加重梗死后的重塑。43最近对缺血/再灌注缺血模型中P2Y12抑制剂的研究表明需要新的临床前和临床研究来减少微血管密度和改善临床结果。
- 急性心肌梗死后及时再灌注治疗是缩小梗死面积、改善心室功能和临床结局的重要因素。不幸的是，即使没有残余的心外膜狭窄，由于无复流现象，血运重建并不总是能重建有效的微循环灌注，这种现象在女性中更为常见。37动物模型的结果表明，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的次优再灌注与内皮损伤和/或远端栓塞后继发的微血管病变有关。38此外，实验研究将微血管病变定义为不良左心室重建的独立预测因子。39此外， 对七项随机试验的个体数据进行的最新汇总分析支持了这样一种观点，即STEMI患者原发性经皮冠状动脉介入治疗后微血管的存在和范围与一年内发生的主要心血管不良事件密切相关。冠状动脉微血管内皮损伤是由缺血再灌注和/或相关共病(代谢功能障碍、高血压、衰老和血脂异常)引起的，被认为在无复流现象中起着至关重要的作用。
- CMD in reperfused acute MI
- 此外，有临床证据表明，心肌梗死后成功血运重建后，心肌梗死可能导致心绞痛的持续或复发。46，47这是一个尚未解决的重要临床问题，在1年随访时，有五分之一至三分之一的患者接受了心肌血运重建。灌注性急性心肌梗死中的慢性心肌梗死与不良重塑、低心功能和更差的预后相关。48然而，到目前为止，对如何改善慢性心肌梗死和改善这些患者心肌缺血的体征和症状缺乏认识，部分原因是对潜在的病理生理学认识不足。多种潜在原因可导致成功经皮冠状动脉介入治疗和支架置入后的冠状动脉粥样硬化性心脏病，从内皮功能障碍、氧化应激增加、一氧化氮释放减少，到可能对微血管功能产生负面影响的狭窄的低剪切应力状态。此外，预先存在于经皮冠状动脉介入治疗中的隐匿性冠状动脉疾病也可能是成功经皮冠状动脉介入治疗后出现血管症状和/或心肌缺血的原因。49影响冠状微循环的缺血/再灌注损伤的迹象从可逆转的间质性水肿(压迫冠状微循环)到心肌出血中的毛细血管破坏。间质铁沉积诱导炎症反应，导致微血管损伤。50导致再灌注急性心肌梗死微血管损伤的几种机制与导致心肌细胞损伤的机制没有区别。然而，迄今为止，这两种病理状态之间的时间和因果关系需要澄清。
- 缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）
- 本文CMD分类：慢性冠状动脉疾病与冠状动脉疾病(冠心病)的表型和严重程度(非梗阻性慢性冠状动脉综合征、梗阻性慢性冠状动脉综合征、非梗阻性急性冠脉综合征、梗阻性急性冠脉综合征和无复流)。
- Factors increasing the risk of CMD
- CMD的危险因素与心外膜大血管动脉疾病的危险因素没有区别，包括糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、吸烟和年龄，这些因素分别并协同地导致CMD(图4)。因此，越来越多的传统心血管危险因素与降低的心肌灌注储备指数和异常的微血管扩张有关，从而导致严重的病死率。
- Diabetes and obesity
- 糖尿病是微血管功能障碍的强诱导剂，但这种关系是双向的，因为肌肉和脂肪组织中的微血管功能障碍也有助于2型糖尿病的发病机制。51由于在二型糖尿病的发病机制中，CMD先于高血糖，因此在二型糖尿病，除高血糖以外的因素也有助于CMD。糖尿病中的CMD的特征是NO活性降低、活性氧(ROS)产生增加、内皮合成增加、内皮屏障功能降低和炎症活性升高。氧化应激是心肌损伤的基本病理机制，是由血管内皮细胞中自由基(特别是ROS)的过度产生和解毒之间的不平衡引起的，导致细胞和细胞外成分的氧化修饰，直接影响细胞功能和生存能力。糖尿病是一种内分泌多器官疾病，因此，已在包括心脏、视网膜、肾脏和皮肤在内的多个器官中检测到与糖尿病相关的CMD。在猪中，糖尿病会降低心肌血流量和毛细血管密度(稀疏)。52超重和肥胖在二型糖尿病很常见，即使没有心脏缺血或功能障碍的迹象和症状，其特征也是慢性心肌疾病。在人类肥胖中，尤其是在腹型肥胖中，血管周围和心外膜脂肪组织在冠状血管和心脏周围积聚并发炎。
- Hypertension
- 高血压通过微循环中的功能和结构变化加剧了CMD变性。临床研究证明高血压的微血管标志是阻力动脉的内向重塑和微血管稀疏，这是微血管阻力减少心肌血流量的54个决定因素。慢性高血压、肥胖和糖尿病逐渐降低肾功能，是慢性肾病(CKD)的强风险因素，慢性肾病伴有高心血管并发症，包括与CMD相关的心肌肥大、心力衰竭和心肌缺血，大多数CKD患者没有达到终末期肾病，而是死于心血管并发症。55在Zucker大鼠中强调了糖尿病和高血压之间的分子联系，表明升高的葡萄糖浓度如何激活Rho-激酶，进而抑制内化并促进血管紧张素1型(AT1)受体的再循环，导致功能可用性增加。
- Dyslipidaemia
- 血脂异常是微血管功能障碍的主要危险因素。高胆固醇血症患者有明显的CFR降低的证据，57来自动脉粥样硬化的早期阶段和任何冠状动脉狭窄的血管造影证据之前。总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的血浆水平与血流储备分数和心肌梗死相关，与冠状动脉粥样硬化的严重程度或病变血管的数量无关。在急性STEMI病患者中，高胆固醇血症已被证明通过损害微血管功能而导致更大的梗塞和心肌梗塞后的心脏重构。58与高胆固醇血症相关的CMD主要与小动脉中受损的血管舒张有关。这可能部分是由于活性氧生成增加。有趣的是，大导管动脉中Ox-LDL依赖性的变化在微血管处也有反映，这一点由Hein等人59利用分离的冠状动脉小动脉的实验模型证明。氧化低密度脂蛋白的有害作用一氧化氮依赖的小动脉扩张是由一氧化氮合酶(eNOS)表达和功能的降低以及低的一氧化氮生物利用度特异性介导的，而氧化低密度脂蛋白不影响由环氧化酶和细胞色素P-450单加氧酶等成分介导的小动脉血管扩张，也不是由内皮过度极化介导的。59此外，导致脂质代谢异常的致病机制包括炎症、先天和适应性免疫细胞反应以及促血栓形成条件。
- CMD的危险因素与心外膜大血管动脉疾病的危险因素没有区别，包括糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、吸烟和年龄，这些因素分别并协同地导致CMD(图4)。因此，越来越多的传统心血管危险因素与降低的心肌灌注储备指数和异常的微血管扩张有关，从而导致严重的病死率。
- Sex, microvascular dysfunction, and cardiovascular risk
- 患有疑似或确诊缺血性心脏病的女性，尤其是年轻时，动脉粥样硬化的发生率低于男性，非梗阻性冠心病的发生率也低于男性。然而，年轻女性的STEMI患病率与男性相似。60在STEMI之后，女性的死亡率更高，这可能是由于较小的血管尺寸、较少的侧支血流、较多的血管僵硬度和并发的冠状动脉疾病。61此外，即使在调整年龄后，冠状动脉危险因素和疾病的不成比例的负担也是女性的一个明显特征。尽管如此，风险因素对死亡率的影响因年龄和性别而异。37，61二型糖尿病病在女性中比在男性中更可能与内皮功能障碍和CMD相关。同样，吸烟对男女都是公认的心血管危险因素，但这在60岁以下的女性中显著增加，在吸烟习惯与口服避孕药结合的年轻女性中更为明显。
- 事实上，实验数据表明，女性和男性在调节一氧化氮介导的微血管舒缩功能方面存在复杂的雌激素相关的性别特异性差异。这些发现可能有助于更好地理解人类观察到的女性和男性在流行病学、病理生理学、临床特征、预后和治疗成功方面的显著性别差异。62看来，冠状动脉循环的性别差异尤其明显。因此，迫切需要开发针对不同性别的治疗和预防方法。此外，高危妊娠(如妊娠高血压或糖尿病)和其他与女性生殖周期相关的因素(如多囊卵巢综合征)使女性更容易患心血管疾病，最近被称为性别特异性心血管风险因素。63然而，它们与微循环的病理相关性尚未确定。
- Microvascular endothelial dysfunction and vasospastic angina（血管痉挛性心绞痛）
- Maseri等人64提出“冠状动脉痉挛”是变异型心绞痛的潜在致病因素，Bugiardini等人65将“血管张力障碍”定义为弥漫性心外膜冠状动脉收缩，通常> lumendiameter的50%，局限于冠状动脉的远端部分并限制心肌的血流供应，这在冠状动脉造影正常光滑的情况下产生心肌缺血。在血管紧张性心绞痛中，微循环仍然是罪魁祸首，通过冠状窦的冠状动脉血流测量进行评估，表明冠状动脉树的大血管和微血管同时存在功能异常。因此，内皮功能与冠状动脉内输注乙酰胆碱后弥漫性心外膜肌痉挛反应显著相关，并伴有不良心血管事件。66对内皮功能的评估可以识别与动脉粥样硬化发展相关的血管活性功能的早期变化，而不是识别动脉粥样硬化病变本身，正如一项针对胸痛和冠状动脉造影正常的女性的研究所记录的那样。
- Mechanical, cellular, and molecular effectors of microvascular dysfunction
- 血液动力:压力和剪切应力 Haemodynamic forces: pressure and shear stress
- 血管内部的内皮层直接受到血液动力的作用。高血压加速大型心外膜冠状动脉粥样硬化斑块的发展和心脏微血管的内皮功能障碍。高管腔内压力引起大鼠孤立的小冠状动脉和小动脉狭窄，68这部分用于保护远端微循环，包括毛细血管床，以及由于高液压/过滤压力引起的水肿发展。然而，这在上游大血管的内皮上和分支点上施加了更高的血流速度和剪切应力。69血液动力对内皮细胞有广泛的机械和分子信号作用，影响其形态和血管运动功能。68，70因此，内皮“感知”和“传导”异常的物理力到细胞信号事件，导致血管损伤。然而，在了解机械传导和化学信号(如危险因素)之间的相互作用方面仍然存在重大挑战，这些信号在引发不同血管床对剪切应力的反应中起着关键作用。
- Inflammation
- 全身炎症可能是CMD和动脉粥样硬化之间的联系。炎症介导的内皮细胞激活的特征是活性氧的产生增加，以及由于粘附分子(如P-选择素)的内皮上调和内皮屏障功能的丧失，血小板和白细胞粘附到内皮上，71在心外膜冠状动脉内皮上有损害性影响，但也诱发了冠状动脉疾病。ROS/超氧化物的来源除了未偶联的eNOS外，还有NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体呼吸作用。72如上所述，ROS/超氧化物的产生在NO生物利用度的衰减中起着关键作用，并且它与炎症反应有关，可能在高胆固醇血症小鼠中引起应激激活蛋白激酶，如c-JunN末端激酶。73炎症内皮激活对其他内皮扩张机制的影响不太清楚，特别是依赖于超极化(EDH型扩张)的内皮依赖性扩张原理。EDH型扩张在微循环中是最重要的，因此在CMD的设置中必须考虑。使用不同心血管风险动物模型的实验研究揭示了内皮扩张机制从一氧化氮向二氧化氮合酶的转变，而不是反应的整体损害。类似地，内皮信号中的可塑性在人体微循环中不可避免地被发现，74表明涉及进一步的机制。
- Platelet activation
- 临床研究支持缺血-再灌注期间血小板在微血管水平的相关性。因此，血小板有助于大部分患者经皮冠状动脉介入治疗后出现的功能性和结构性冠状动脉微血管。75血小板可能通过形成远端微栓子和粘附在再灌注的毛细血管或微静脉内皮或附着的白细胞上而损害微血管水平的血流，有助于释放血管收缩剂或有毒分子和大量炎症介质，这些介质进一步增强了内皮单层的激活和循环真核细胞的募集。76内皮细胞活化以及伴随的滚动和牢固粘附的白细胞的募集是微循环中血小板粘附于内皮的共同特征。介导这种相互作用的分子是P-选择素和P-选择素糖蛋白配体-1或糖蛋白-Ib和血管性血友病因子。77粘附在内皮细胞内层将血小板转化为促进炎症过程的效应物。它们从预先形成的颗粒中释放大量的蛋白质，合成生物活性分子(活性氧、血栓烷)或将其从膜上脱落(如CD40L)。这促进了表达粘附分子如细胞间粘附分子1的内皮细胞的进一步激活，促进了白细胞-内皮细胞的相互作用。血小板CD40L与内皮D40受体的相互作用在炎症相关的微血管血栓形成的诱导中特别重要，野生型和CD40/CD40L缺乏小鼠的小动脉和小动脉证明了这一点。78除了通过粘附到内皮引起的作用外，活化的血小板呈现HMGB1(高迁移率族蛋白盒-1)，其增强中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的产生。最近一项关于大鼠缺血再灌注的实验研究表明，净介导的微血栓形成对心肌“无复流”有显著作用。79
- Autonomic dysfunction自主神经功能障碍
- 冠状动脉微血管张力，由基线和最大血管直径之间的比率定义，受多种机制调节，包括肌紧张、相邻细胞施加的代谢控制、内皮功能和循环因素，以及自主神经支配。80肾上腺素能神经支配提供了血管张力调节机制，这在运动期间或存在内皮功能障碍时特别重要，但它对健康冠状动脉循环中的静息血管张力的贡献可忽略不计，81因为正常情况下冠状动脉血流主要受非神经来源机制的调节。肾上腺素能受体(α-和β-肾上腺素能受体)在血管内皮和平滑肌细胞水平上调节冠状动脉循环。交感神经活性增加β2受体的刺激，β2是冠状微循环中的主要肾上腺素受体。相反，α-肾上腺素能刺激产生血管收缩，a2受体除外，a2受体大量分布在微血管中，当位于内皮细胞上时，与血管舒张相关。82自主神经功能的慢性失调以交感神经系统和副交感神经系统之间的不平衡为特征。自主神经功能障碍包括交感神经激活增加、血管收缩增加和/或支配心脏和血管(包括微血管)的自主神经纤维受损。一般来说，肾上腺素能衍生的血管收缩与正常非神经血管舒张机制受损(即血脂异常、糖尿病)的临床情况有关。83副交感神经支配在冠状动脉微循环中的作用是有争议的，尽管激活血管内皮M3受体会导致NO合成增加和随后的血管舒张。84自主功能受损导致血管收缩与急性心肌梗死和/或冠状动脉再灌注后的CMD有关。在这方面，一项早期研究表明，伴随冠状动脉阻力增加和弥漫性血管收缩的左心室功能障碍(继发于短暂PCI诱导的缺血)被a受体阻滞剂消除，支持神经机制引起微血管功能的假设。85
- 血液动力:压力和剪切应力 Haemodynamic forces: pressure and shear stress
- Assessment of the coronary microcirculation
- 目前缺乏在人体和动物体内直接观察冠状微循环的适当方法。CMD的评估采用不同的诊断方式，包括非侵入性(正电子发射断层扫描、心肌造影超声心动图、心脏计算机断层扫描和心脏磁共振)和侵入性(冠状动脉造影、多普勒血流导线、CFR和微血管阻力指数)技术，每种技术都带有特定的强度和弱点86，87(参见在线补充材料，表3了解规格)。电子稳定控制系统提出了一个评估程序，以达到更精确的微血管心绞痛的鉴别和诊断(图5)。事实上，初步数据显示，微循环传导受损和末梢调节障碍可能受益于不同的治疗方法。1同样，动物模型中CMD的评估基本上包括活体非侵入性成像、基于侵入性导管的生理冠状动脉检测和基于当代组织学的离体研究。血流动力学指标，如CFR、IMR和零流量压力，已被证明是评估猪冠状动脉微循环最可靠的方法，这是一种很好的心脏病临床前模型。
- 图五：非阻塞性CAD患者冠状动脉生理学和血管内成像的侵入性评估。Ach, acetylcholine；ACS，急性冠状动脉综合征；CAD、冠心病；CFR，冠状动脉血流储备；ER，麦角新碱；HMR，充血性微血管阻力指数；IMR，微循环阻力指数；IVUS，血管内超声；MI，心肌梗塞；MINOCA，伴有非阻塞冠状动脉的心肌梗死；光学相干断层扫描；OMT，最佳医学疗法；SCAD，自发性冠状动脉夹层。* *冠状动脉造影禁忌症包括ACS/MI、妊娠、严重高血压、严重左心室功能障碍、心力衰竭(纽约心脏病学会III级或IV级)、中度/重度主动脉瓣狭窄、左冠状动脉主干狭窄> 50%、多支血管CAD、血管造影期间自发性痉挛患者的急诊冠状动脉造影；无法控制的室性心律失常、肾功能不全、严重支气管哮喘；使用硝酸异山梨酯(简称硝酸异山梨酯)。
- 目前缺乏在人体和动物体内直接观察冠状微循环的适当方法。CMD的评估采用不同的诊断方式，包括非侵入性(正电子发射断层扫描、心肌造影超声心动图、心脏计算机断层扫描和心脏磁共振)和侵入性(冠状动脉造影、多普勒血流导线、CFR和微血管阻力指数)技术，每种技术都带有特定的强度和弱点86，87(参见在线补充材料，表3了解规格)。电子稳定控制系统提出了一个评估程序，以达到更精确的微血管心绞痛的鉴别和诊断(图5)。事实上，初步数据显示，微循环传导受损和末梢调节障碍可能受益于不同的治疗方法。1同样，动物模型中CMD的评估基本上包括活体非侵入性成像、基于侵入性导管的生理冠状动脉检测和基于当代组织学的离体研究。血流动力学指标，如CFR、IMR和零流量压力，已被证明是评估猪冠状动脉微循环最可靠的方法，这是一种很好的心脏病临床前模型。
- Coronary microvascular ischaemia: the size of the problem
- 在过去的二十年里，随着越来越广泛地使用成像技术来评估心肌灌注，人们越来越意识到这样一个事实，即许多患者患有心肌缺血和心肌梗塞，而没有任何冠状动脉粥样硬化病变限制血流。在文献中，这类患者的比率差异很大，因为它取决于“非阻塞性冠心病”的定义。一些分析表明冠状动脉通畅或冠状动脉管腔极不规则(< 20%管腔狭窄)，10，89其他(大多数研究)表明不存在显著的(> 50%)冠状动脉管腔狭窄，90–93而其他分析表明不存在任何严重的(> 70%)管腔狭窄。94，95此外，估计的患病率受性别、临床综合征(稳定或急性)、种族和研究人群的其他特征的影响，例如退伍军人相对于普通人群的患病率。94，95因诺卡: 这是INOCA最常见的定义，女性约为47%(从34%到65%)，男性约为30%(从14%到36%)。10，89，96在线补充材料，表S1显示了10项大型队列研究的数据，其中血管造影超过530，0 00名患者。 每两个疑似心肌梗塞的胸痛女性中就有一个患有非阻塞性冠心病，相比之下，每三个男性中就有一个患有非阻塞性冠心病。然而，INOCA作为一种女性疾病的概念过于简单化，因为患有非梗阻性CAD的女性和男性的绝对数量是相似的。MINOCA和急性冠状动脉综合征:与慢性冠状动脉综合征相比，ACS中记录的非阻塞性冠心病患者的百分比较低，但仍然很重要。30，90–93，97在线补充材料，表S2报告了30个国际队列的数据。非梗阻性冠心病的发生率范围为2.2%至21.8%，非梗阻性冠心病的发生率由主要冠状动脉的管腔狭窄< 50%定义，受急性心肌梗死定义随时间的变化(即纳入高敏感性肌钙蛋白)和临床背景的影响:米诺卡、STEMI、非STEMI、非ST段抬高型急性冠脉综合征或不稳定型心绞痛。STEMI的发病率(3%，范围2.2-11.6%)普遍低于NSTEMI (10%，范围8.1-17%)或非ST段抬高型ACS (10%，范围9.2-12.1%)。米诺卡的平均发病率为8%(范围为2.9-13.8%)，大多数患者为NSTEMI人。这种疾病影响男女两性，但女性似乎更易感染，患有米诺环素(或其他急性冠脉综合征)的女性比例比男性高2到3倍。无复流现象:这是一个相对常见的并发症，尤其是在STEMI的情况下。41，98–100问题的大小取决于其定义。基于在心肌梗死(TIMI)分级血流中溶栓的使用，发生率似乎被限制在接受初次血管成形术的人群中不到5%。然而，对心肌而不仅仅是心外膜灌注的评估显示了更高的患病率。因此，尽管最佳恢复了TIMI 3级血流，但在20-40%的STEMI人群中仍观察到次优再灌注。100与再灌注受损相关的因素——尽管最佳心外膜再灌注是高龄、糖尿病、晚期表现(> 4小时)、手术前低TIMI血流和手术时晚期Killipclass。101-106最近，研究表明，PCI术后慢血流存在显著的性别差异，女性比男性更受影响。
- Preventive and conventional strategies
- 到目前为止，尚未进行比较心绞痛患者和“正常”冠状动脉患者减少不良心脏事件治疗的随机试验，可用的不良结局数据仅限于队列研究。然而，冠状动脉造影中出现非梗阻性CADat越来越被认为是病理性的。对于有或无冠状动脉粥样硬化证据的传统心脏风险因素患者，生活方式改变和风险因素管理应被视为任何治疗方法的必要组成部分。对于有心脏性胸痛和缺血灌注试验证据的患者，β-受体阻滞剂可减少心肌耗氧量和症状。对于因存在心脏风险因素而有资格接受此治疗且有动脉粥样硬化证据或内皮功能证据的患者，应使用他汀类药物和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂进行积极治疗(图6)。CMD新疗法的研究是一项尚未满足的临床需求。一种尚未得到证实的新策略是抑制Rho-激酶，以改善CMD和血管痉挛型心绞痛。120此外，治疗性靶向血管周围脂肪组织，以刺激血管活性、血管舒张因子(如脂联素121或亚硫酸氢盐122)的产生，这可能是有益的。血小板抑制剂:使用包括阿司匹林在内的血小板抑制剂治疗CMD的数据尚不充分，无法提供临床建议。尽管如此，在转诊接受CAD诊断评估的患者中，CMD的文献记录通常证明使用阿司匹林是合理的。通常，这些患者还患有非阻塞性CAD。123替卡格雷，可能通过其腺苷介导的血管舒张作用保护微循环。44，45研究其保护性递送物对微循环影响的临床研究正在进行中。ACE抑制剂:通过改善微循环功能和CFR，抑制肾素-血管紧张素轴可产生有益的血管保护作用。124 ACE抑制剂和他汀类药物可改善内皮功能障碍，可能抵消氧化应激，且可能对MD患者有益。125来自EMMACE-2登记的数据91表明，ACE抑制治疗与6个月内出现ACS和非梗阻性CAD的住院患者死亡率降低相关。然而，本研究存在局限性，包括其观察性质、缺乏随机分配、随访时间短以及无法将MI、心力衰竭和卒中作为结果进行评估。他汀类药物:除降低胆固醇水平外，他汀类药物还具有抑制血管炎症、上调eNOS和提高血管NO生物利用度的作用。在血管造影正常和可诱发心肌缺血的患者中，一些小型随机试验和病例对照研究显示，他汀类药物对运动耐量、运动诱导的可逆性灌注缺陷、内皮功能125-128、125-127和生活质量有积极作用。125在ACS的情况下，血管重建前他汀类药物治疗可改善有或无STEMI的患者的冠状微血管灌注， 在30天的随访期内通过对比超声心动图评估。129对8项TIMI试验的分析报告，在接受他汀类药物治疗的NSTE-ACS和非梗阻性CAD患者中，30天时的死亡或再梗死率较低。130此外，在长期(> 4年)的随访期间，纳入9136例MINOCA患者的瑞典心脏公司的数据证实了他汀类药物对主要心血管事件(全因死亡率、MI、缺血性卒中和心力衰竭)的有益作用。 β-受体阻滞剂在减少胸痛复发方面可能有多种潜在作用机制，如减少心肌需氧量和诱导内皮依赖性血管舒张。131增加交感神经活性的运动训练已显示出有益作用，表明了肾上腺素能调节的影响。132应避免使用变异型心绞痛阻滞剂的患者；而钙通道阻滞剂是一线治疗药物。硝酸盐:硝酸盐可有效诱导血管舒张并缓解血管症状，但对非阻塞性CAD患者的结果不一致。133 L-精氨酸:长期、6个月补充L-精氨酸、NO的前体、改善内皮功能、冠状动脉血流和非阻塞性CAD患者的症状，但不包括CFR。
- Prognostic relevance of microvascular ischaemia
- 长期以来，非梗阻性冠心病缺血被认为是几乎只影响女性的临床症状，与任何严重的心脏不良事件风险无关。然而，2000年代早期发表的几项研究显示了有争议的结果。107，108 AlSuwaidi等人108报告了在2年的观察期间，42名冠状动脉腔狭窄< 40%且严重内皮功能障碍的稳定患者中，4.8%的死亡，2.4%的急性心肌梗死和14%的冠状动脉血运重建。随后对一大群ACS和< 50% lumenstenosis患者的分析显示，1年时主要心血管事件(死亡、急性心肌梗死、中风、血运重建或严重心绞痛)的发生率> 12 %, 107例集中关注这些患者(女性和男性)的不良预后，并激发了在急性和稳定临床背景下的进一步研究。INOCA:妇女缺血综合征评估研究(WISE)旨在评估因疑似心绞痛而接受心脏导管插入术的妇女的结果。这项研究的一个主要优势是使用盲法核心实验室通过定量冠状动脉分析评估血管造影照片；一个缺点是只招收女性。Sharaf etal.109观察到，10年时心血管死亡或急性心肌梗死分别发生在没有、非梗阻性(> 20%但< 50%管腔狭窄)和梗阻性冠心病的女性中的6.7%、12.8%和25.9%。来自丹麦11 223名稳定型心绞痛患者队列的数据也显示了非阻塞性冠心病和主要心血管事件之间的联系。这项研究发现，与健康个体相比，冠状动脉正常和非梗阻性冠心病患者发生主要不良心脏事件的风险分别增加了1.52倍和1.85倍。10此外，观察到风险的增加(无论是否患有)与冠心病的程度(正常、非梗阻和梗阻)相关。报告的死亡率从2.5岁时的2.4%降至6.5岁时的10%至5.3%。MINOCA:几项研究报道，患有非阻塞性冠心病的急性心肌梗死患者的预后并不像以前认为的那样好。因此，最多有2%的MINOCA患者发生院内死亡，30，92，111，而1年死亡率为3.1%至6.4%，5年死亡率为92，112，上升至10.9%。92文献数据还表明，在医院住院期间，MINOCA患者经常出现左心室衰竭，93，111，113，而这些患者中有12-14%发生重大心血管事件(死亡、AMI、再次住院、血运重建或中风)然而，CFR受损不一定意味着内皮血管功能障碍，因为这种缺陷可能存在于非内皮依赖性反应中。冠状微血管对腺苷(主要与内皮无关)的反应异常似乎不能预测预后不良。相反，当受损的病死率伴有冠状动脉内皮功能障碍时，如乙酰胆碱试验所评估的，它预示着不利的结果。多项研究探讨了内皮功能检测在非阻塞性冠心病患者中的长期预后价值，并证明内皮功能障碍与明显更多的不良心血管事件相关。66，108，114对42名女性的调查表明，在10年随访期间，30%患有胸痛、“正常”血管造影和严重内皮功能障碍的女性发生了冠心病。67另一项对163名冠状动脉造影“正常”且内皮功能异常的患者进行的研究显示，48个月时总事件率为14%结果数据包括心血管死亡率增加(10%的事件)、急性心肌梗死、充血性心力衰竭或中风(21%的不良事件)以及心绞痛、血管重建或其他血管事件(69%的事件)。114对乙酰胆碱反应的内皮依赖性血管舒张功能丧失是血管损伤的早期信号，最终导致动脉粥样硬化，因此可能解释乙酰胆碱试验的预后价值。无复流现象:多项研究——使用不同的技术——评估了心肌无复流的预后影响，证明了对心脏重构和存活的影响。37，115–119在1548名STEMI患者中，受损的再灌注与1年随访时死亡率的相对风险增加了三倍相关99并且在5年随访时观察到类似的结果。116受损的再灌注对存活和左心室重构的预后影响已经使用心肌造影进行了证明。
- Concluding remarks
- CMD是缺血性心脏病的一个复杂部分。它源于微血管功能和结构的改变，与内皮功能障碍密切相关。主要的潜在功能机制包括一氧化氮生物利用度的丧失和内皮素-1血管收缩张力的增加。迄今发现的结构机制包括内向小动脉重塑和血管稀疏。这些因素共同增加了最小冠状血管阻力，降低了最大心肌灌注。因此，在心肌氧需求增加时，病死率降低，促进心肌缺血。随着评估人类冠状动脉生理学的日益成熟，CMD变得非常普遍，开发治疗干预以逆转冠状动脉阻力血管控制中的功能异常可能成为治疗缺血性心脏病的重要方法。
- Recommendations and future perspectives
- 结构和功能缺陷共同导致冠状动脉微血管血流的进行性损害。有必要澄清各种形式的慢粒表现形式的相对影响。
- 目前还没有专门针对CMD和微血管的治疗策略。迫切需要确定新的和特定的治疗目标。
- 有必要更好地了解女性微血管功能障碍的解剖学和生理学特征。
- 有必要进行新的研究，以改进CMD的评估和现有的诊断方法。
- 非阻塞性冠心病和急性冠脉综合征或诱导性心肌缺血患者的管理目前没有一致的策略。应该对这些患者进行研究，以评估内皮细胞和CMD，因为它们可能会影响结果。
- 需要对非阻塞性疾病患者进行临床研究和双盲随机临床试验，专门评估传统和新型抗缺血疗法的效果。
Padro T, Manfrini O, Bugiardini R, et al. ESC Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation position paper on ‘coronary microvascular dysfunction in cardiovascular disease’. Cardiovasc Res. 2020;116(4):741-755. doi:10.1093/cvr/cvaa003
